Terapia com surfactante minimamente invasivo não reduz a incidência de óbito ou broncodisplasia entre prematuros com SDR

Um importante ensaio clínico randomizado denominado The OPTIMIST-A Randomized Clinical Trial (one of cOllaborative Paired Trials Investigating Minimally Invasive Surfactant Therapy) concluiu que, entre recém-nascidos (RN) prematuros com síndrome do desconforto respiratório (SDR) com suporte de CPAP (continuous positive airway pressure), a terapia com surfactante minimamente invasiva (TSMI) em comparação com o controle simulado não reduziu significativamente a incidência do desfecho composto de óbito ou broncodisplasia (BDP) na idade pós-menstrual de 36 semanas. O estudo foi publicado no JAMA.

Os benefícios da administração de surfactante por meio de um cateter fino (TSMI) em RN prematuros com SDR são incertos. Dessa forma, o objetivo do OPTMIST-A foi avaliar o efeito da aplicação seletiva de TSMI em uma baixa fração de oxigênio inspirado (FiO₂) na sobrevida de pacientes sem BDP.

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Metodologia

Os pesquisadores conduziram um ensaio clínico randomizado, em 33 Unidades de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN) de nível terciário em todo o mundo, com cegamento dos médicos e avaliadores de resultados.

Os critérios de inclusão foram:

• RN prematuros com idade gestacional (IG) de 25 semanas 0 dias a 28 semanas 6 dias;
• RN nascidos em um centro de estudo e internados na UTIN;
• RN que receberam CPAP de 5 a 8 cm H₂O e FiO₂ de 0,30 ou mais nas primeiras seis horas de vida. A administração anterior de cafeína era esperada como parte do manejo padrão, mas não foi protocolada.

Foram excluídos os bebês que, se no julgamento dos médicos responsáveis pelo tratamento, houvesse uma necessidade iminente de intubação, a causa da insuficiência respiratória não fosse SDR ou uma anomalia congênita grave estivesse presente.

Os bebês foram inscritos no estudo no período entre 16 de dezembro de 2011 e 26 de março de 2020. O seguimento foi concluído em 2 de dezembro de 2020.

Os bebês foram randomizados. O grupo controle (n=244) recebeu uma intervenção simulada, que consistia apenas em um reposicionamento transitório.

No grupo TSMI (n=241), a intervenção foi administrada usando o método Hobart (veja o vídeo https://edhub.ama-assn.org/jn-learning/video-player/18661669). A administração de uma pré-medicação sedativa não foi realizada; sacarose intrabucal 25%, atropina intravenosa ou ambas foram permitidas. O surfactante foi instilado usando um cateter vascular de calibre 16 ou um cateter proprietário, marcado para indicar a profundidade de inserção correta além das cordas vocais (1,5 cm para IG

O CPAP foi continuado depois em ambos os grupos, a menos que os critérios de intubação especificados fossem atendidos.

Resultados

Os RN tinham uma IG mediana de 27,3 semanas e 241/485 crianças (49,7%) eram do sexo feminino.

Óbito ou BDP ocorreu em 105 bebês (43,6%) no grupo TSMI e 121 (49,6%) no grupo controle (diferença de risco -6,3% [intervalo de confiança de 95% (IC 95%) -14,2% a 1,6%]; risco relativo [RR], 0,87 [IC 95%, 0,74 a 1,03]; P=0,10).

A incidência de óbito antes de 36 semanas de idade pós-menstrual não diferiu significativamente entre os grupos (24 [10%] em TSMI versus 19 [7,8%] no grupo controle; DR, 2,1% [IC 95%, -3,6% a 7,8%]; RR , 1,27 [IC 95%, 0,63 a 2,57]; P=0,51), mas a incidência de BDP em sobreviventes até 36 semanas de idade pós-menstrual foi menor no grupo TSMI (81/217 [37,3%] versus 102/225 [45,3 %] no grupo controle; DR, -7,8% [IC 95%, -14,9% a -0,7%]; RR, 0,83 [IC 95%, 0,70 a 0,98]; P=0,03).

Um total de 54 eventos adversos graves foram relatados (10,3% dos bebês no grupo TSMI e 11,1% no grupo controle). Entre eles: óbito inesperado, deterioração com risco de vida, ocorrência médica que prolonga a hospitalização, ocorrência médica que pode resultar em deficiência ou incapacidade persistente e significativa e ocorrência médica que poderia ter se tornado séria se não fosse tratada. Dentre as principais causas de óbito, estão: SDR grave, hemorragia pulmonar, insuficiência cardíaca intratável secundária a canal arterial patente, doença pulmonar crônica, hemorragia intraventricular severa, sepse, pneumonia, meningite, enterocolite necrotizante e perfuração intestinal espontânea.

Limitações do estudo incluem:

• Após o recrutamento lento, o recrutamento cessou no início da pandemia em 81% da meta de recrutamento planejada, o que significa que o estudo foi insuficiente para a detecção de um efeito de tratamento da magnitude originalmente hipotetizada. A combinação da taxa geral de início do CPAP (54%) em todos os centros de estudo e a proporção de bebês apoiados pelo CPAP que se qualificaram para o estudo (44%) impôs uma barreira ao recrutamento. A falta de disponibilidade de pessoal da equipe de tratamento e a perda de equilíbrio em alguns centros também influenciaram;
• Os dados sobre vários resultados clinicamente relevantes foram coletados e várias comparações estatísticas foram realizadas, levantando a possibilidade de erro tipo I. É necessária uma interpretação cautelosa dos resultados;
• Embora a intervenção tenha sido cegada com sucesso para os médicos responsáveis ​​pelo tratamento, os membros das equipes de tratamento provavelmente participaram do cuidado de bebês inscritos em algum momento durante a hospitalização, aumentando a possibilidade de viés de desempenho.

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Conclusão

Em suma, na TSMI administrada por meio de um cateter fino em uma FiO₂ de 0,30 ou mais dentro de seis horas de nascimento em comparação com a simulação (controle), o tratamento resultou na obtenção do resultado composto de óbito ou BDP em 43,6% versus 49,6%, respectivamente, das crianças nos 2 grupos. Esta diferença não foi estatisticamente significativa.

Nesse relevante estudo, os pesquisadores concluíram que, em prematuros com SDR recebendo suporte de CPAP, a TSMI em comparação com o tratamento simulado (controle) não reduziu significativamente a incidência do desfecho composto de óbito ou BDP na idade pós-menstrual de 36 semanas. No entanto, dada a incerteza estatística refletida no IC 95%, um efeito clinicamente importante não pode ser excluído.

Comentários

De acordo com as últimas Diretrizes do Consenso Europeu sobre o Manejo da Síndrome de Dificuldades Respiratórias (em Neonatologia) – Atualização de 2019, a administração de surfactante requer um profissional experiente com habilidades de intubação e capacidade de fornecer ventilação mecânica invasiva (VMI), se necessário. A maioria dos ensaios clínicos com surfactantes até o momento utiliza intubação traqueal, administração em bolus com distribuição de surfactante por ventilação com pressão positiva intermitente (VPPI), manualmente ou com ventilador, seguido por um período de desmame da VMI conforme há melhora da complacência pulmonar. A técnica IN-SUR-E (intubação/surfactante/extubação) permite que o surfactante seja administrado sem VMI contínua e havia sido endossada anteriormente, pois pode reduzir a BDP.

Na última década, no entanto, novos métodos de administração de surfactante por meio de cateter fino posicionado na traqueia sob visualização direta ou videolaringoscopia, com o lactente respirando espontaneamente em CPAP, foram descritos, evitando-se a exposição à VPPI. Cateteres especializados projetados para este método, conhecido como administração menos invasiva de surfactante (less invasive surfactant administration – LISA), estão disponíveis comercialmente.  Alguns estudos mostram tendências favorecendo a LISA, e o Consenso Europeu de 2019 descreve que é razoável recomendá-la como o método ideal de administração de surfactante para RN com respiração espontânea e estáveis ​​com CPAP. A técnica LISA consiste em utilizar uma sonda e pinça Magill por visualização direta por laringoscopia. De forma semelhante, a TSMI utiliza um cateter vascular, que dispensa a pinça por ser mais rígido. Essas técnic as parecem seguras e, conforme dados anteriores, promovem redução de mortalidade e BDP, além de reduzirem a necessidade de VMI. Com isso, para RN com respiração espontânea, a administração minimamente invasiva tem sido recomendada nos guidelines atuais.

De fato, TSMI e LISA apresentam algumas vantagens, como a de evitar a intubação dos bebês que necessitam de surfactante, sem necessidade de um suporte ventilatório invasivo, sendo uma medida menos invasiva que a administração de surfactante por meio da técnica IN-SUR-E. Ademais, preservam a respiração espontânea do RN com o CPAP, sem necessidade de VPPI antes e depois, mas não exclui a necessidade de treinamento médico adequado. Por fim, não exigem a administração de sedativos. Segundo o Consenso Europeu de 2019, não há uma resposta clara sobre se sedar rotineiramente para LISA, e neonatologistas individuais devem decidir por si mesmos mas, por ser uma técnica menos agressiva, a tendência é de que esses medicamentos sejam menos administrados.

No Brasil, de acordo com o Manual de Manejo da Síndrome do Desconforto Respiratório e Uso de Surfactante em Recém-Nascidos da EBSERH, para RN que estão respirando espontaneamente, mantém-se suporte ventilatório por CPAP e administra-se o surfactante através da técnica LISA ou TSMI, de acordo com material disponível e habilidade do profissional. Atualmente uma das principais abordagens em Neonatologia é a de evitar a VMI e, caso ela seja necessária, que seja feita pelo menor tempo possível. Essa estratégia tem o objetivo de reduzir, ao máximo, a ocorrência de hemorragia intraventricular, em especial em prematuros extremos.

Diante dos dados do OPTMIST-A, apesar de a TSMI não ter reduzido significativamente a incidência do desfecho composto de óbito ou BDP na idade pós-menstrual de 36 semanas e diante das limitações do estudo, acredito que as recomendações atuais de administração minimamente invasiva de surfactante ainda sejam priorizadas.

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Referências bibliográficas:

• Dargaville PA, et al. Effect of Minimally Invasive Surfactant Therapy vs Sham Treatment on Death or Bronchopulmonary Dysplasia in Preterm Infants With Respiratory Distress Syndrome: The OPTIMIST-A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;326(24):2478-2487.
• Sweet DG, et al. European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome – 2019 Update. Neonatology. 2019;115(4):432-450.
• EBSERH. Manejo da Síndrome do Desconforto Respiratório e Uso de Surfactante em Recém-Nascidos. 2021. Disponível em: https://www.gov.br/ebserh/pt-br/hospitais-universitarios/regiao-sudeste/hc-uftm/documentos/protocolos-clinicos/SDRv3final.pdf. Acesso em 04/01/2022.