Novidades em Antibióticos (2017 a 2020)

A resistência a antimicrobianos segue como uma emergência e ameaça global, especialmente nas últimas décadas com o surgimento de diversas cepas bacterianas multirresistentes (MDR), resultando em aumento da morbidade e mortalidade e dos custos para os sistemas de saúde. As tentativas diversas para controle do avanço da resistência a antibióticos incluem a estratégia de uso racional de antimicrobianos e o desenvolvimento de novos compostos com ação antibacteriana. Os principais focos para o desenvolvimento de antimicrobianos é destinado ao tratamento de infecções por Pseudomonas aeruginosa multirresistentes, enterobactérias resistentes a carbapenemas, cepas extensivamente resistentes (extensively drug-resistant organism, XDRO) ou pan-resistentes a drogas (pan-resistant organisms, PDRO). De forma a divulgar as novidades promissoras até o momento, Al-Tawfiq e colaboradores (2021) publicaram recentemente uma revisão extensa, baseada na pesquisa de artigos publicados no Medline, Clinicaltrials.org e outras fontes no período de 2017 a 2020 pela metodologia e Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA), do que pode ser considerado promissor no mundo dos antimicrobianos, especialmente aqueles em fase 3 dos ensaios clínicos. Dos 576 artigos encontrados na triagem inicial, 37 artigos atenderam os critérios de estudos do tipo ensaios clínicos randomizados em fase 3.

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Apontamos abaixo os principais pontos ressaltados:

• Delafloxacino — Nova fluoroquinolona aniônica aprovada pela Food and Drug Administration (FDA), EUA, em 2017, e pela European Medicines Agency’s (EMA) para o tratamento de infecção bacteriana aguda de pele e partes moles, e de forma não inferior a vancomicina associada ao aztreonam. A droga inibe as topoisomerases II (DNA gyrase) e IV, com consequente inibição da replicação, transcrição, reparo e recombinação do DNA bacteriano. Apresenta elevada acumulação pulmonar (13:1 quando comparado aos níveis plasmáticos) e 65% é excretado por vias urinárias. Não parece prolongar o intervalo QT no eletrocardiograma ou causar fototoxicidade. Apresenta também atividade antimicrobiana concentração-dependente e baixa concentração mínima inibitória para Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, anaeróbios e microrganismos atípicos. Algumas cepas de S. pneumoniae resistentes a levofloxacino foram susceptíveis a delafloxacino. A eficácia e segurança foi comparável ao moxifloxacino no tratamento da pneumonia comunitária;
• Meropenem/Vaborbactam — Combinação fixa aprovada pela FDA em 2017 para o tratamento de infecção urinária (ITU) complicada, incluindo pielonefrite. Em 2018, a EMA aprovou o medicamento para ITU complicada, infecção intra-abdominal complicada e pneumonia hospitalar, incluindo associada à ventilação mecânica. O composto vaborbactam não têm ação antibacteriana e protege o meropene da degradação por beta-lactamases, especialmente as carbapenemases produzidas por Klebsiella pneumoniae (KPC). Por outro lado não apresenta atividade contra OXA-48 e metalo-beta-lactamases (MBL) ou P. aeruginosa resistente a carbapenemas. O sucesso no uso da combinação é superior ao tratamento com piperacilina-tazobactam, e apresenta menor índice de efeitos adversos;
• Imipenem-Cilastatina-Relebactam — Combinação fixa de imipenem com o inibidor de metabolismo renal (cilastatina) e um inibidor de beta-lactamase (relebactam). O relebactam é ativo contra beta-lactamases das classes A (ESLB e KPC) e C (AmpC), dessa forma apresenta atividade contra enterobactérias produtoras de ESBL, KPC, enterobactérias produtoras de carbapenemases (CRE) e possivelmente P. aeruginosa resistente a carbapenemas. A combinação não é inferior à atividade de piperacilina-tazobactam, mas não apresenta atividade contra produtores de OXA-48 ou MBL como Acinetobacter baumannii ou Stenotrophomonas maltophilia;
• Plazomicina — Composto aminoglicosídeo aprovado pela FDA e EMA em 2018 para o tratamento de ITU complicada. A droga se liga à subunidade ribossômica 30S e inibe a síntese proteica de uma maneira concentração dependente. Apresenta atividade contra enterobactérias produtoras de ESBL, CRE, S. aureus, ototoxicidade e alteração fetal. Os resultados indicam resultados comparáveis e não inferiores ao uso de meropenem;
• Eravaciclina — Nova fluorociclina do grupo das tetraciclinas com atuação inibitória na síntese proteica por ligação à subunidade ribossômica 30S. Tal composto sobrepõe os mecanismos de efluxo da tetraciclina e mecanismos de proteção ribossômica. Apresenta atividade contra MRSA, VRE, enterobactérias ESBL positivas, A. baumannii e CRE, mas não apresenta atividade contra P. aeruginosa ou Burkholderia cenocepacia;
• Omadaciclina – Também pertencente ao grupo das tetraciclinas e foi aprovada em 2018 para o tratamento de pneumonia comunitária e infecções de pele e partes moles. Também sobrepõe os mecanismos de efluxo da etraciclina e mecanismos de proteção ribossômica, e apresenta atividade contra Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae. Pode ser usado em monoterapia ou em combinação empírica com beta-lactâmico e macrolídeo;
• Lefamulina — Antibiótico pleuromutilina aprovado pela FDA em 2019 para uso em pneumonia comunitária. O composto inibe a síntese proteica por ligação à subunidade ribossômica 50S, e apresenta atividade contra S. pneumoniae, MRSA, VRE, Neisseria gonorrhoeae multirresistente, Chlamydophila pneumoniae, L. pneumophila, M. pneumoniae, e Haemophilus infuenzae;
• Cefiderocol — Consiste no primeiro de uma classe de cefalosporinas sideróforas com atividade contra bactérias Gram-negativas produtoras de carbapenemases . As indicações clínicas incluem o tratamento de ITU complicada, pneumonia hospitalar, infecções de corrente sanguínea e sepse causadas por Gram-negativos MDR.

Outras propostas antimicrobianas recentemente descritas e promissoras incluem, em resumo, os compostos abaixo:

• Levonadifoxacino/Alalevonadifloxacino (Pró-droga) — Subclasse de quinolona com atividade contra MRSA, S. aureus com resistência intermediária ou plena à vancomicina, e resistentes a quinolonas; intolerante ao tratamento;
• Iclaprim — Inibidor da enzima dihidrofolato redutase (DHFR) com consequente inibição da síntese de ácido nucléico e síntese protéica, com atividade superior ao trimetoprim e de sobreposição à resistência ao trimetoprim. É bactericida contra Gram-positivos MDR;
• Sulopenem — Antibiótico beta-lactâmico tiopenêmico desenvolvido como pró-droga (sulopenem-etzadroxil) para o tratamento de ITU e infecções intra-abdominais complicadas, com atividade contra enterobactérias produtoras de ESBL;
• Contezolid (MRX-I) — Consiste em uma oxazolidinona sugerida para o tratamento de infecções de pele e partes moles complicadas causadas por bactérias Gram-positivas resistentes. Apresenta atividade contra MRSA, E. faecium vancomicina-resistente e S. pneumoniae resistente;
• Solitromicina — Macrolídeo de 4ª geração (flurocetolídeo) com ação contra S. pneumoniae resistente a macrolídeo, H. influenzae e patógenos atípicos em quadros como pneumonia comunitária;
• Outras propostas com resultados de sucesso incluem Cefepima + Enmetazobactam – AAI101 com inibição de ESBL e carbapenemases das classes A e D; Ridinilazol com potente inibição de Clostridium difficile, Gepotidacina (GSK2140944) com inibição de topoisomerase II e aplicação no tratamento de N. gonorrhoeae MDR e bactérias Gram-positivas como MRSA; Sulbactam/Diazabiciclooctano com inibição de beta-lactamases incluindo A, C, D, CRE e CRAB; Zoliflodacin com inibição de topoisomerase II e aplicação no tratamento de N. gonorrhoeae MDR; e Taniborbactam (VNRX-5133) com inibição de metalo-beta-lactamase e serina-beta-lactamases com amplo espectro de inibição contra beta-lactamases ESBL classe A, B (NDM e VIM), C (AmpC de P. aeruginosa e D (OXA).

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Como observado, apesar das dificuldades no desenvolvimento de novos compostos, verificamos uma evolução recente nas propostas vigentes, algumas dessas já em ensaio clínico em fase III. Relembro que atualmente, para a Organização Mundial de Saúde (OMS), os alvos principais que consistem em prioridade na busca por novos compostos devido a ameaça importante para a Saúde Pública incluem os seguintes patógenos:

Patógenos críticos:

• A. baumannii resistente a carbapenemas;
• P. aeruginosa resistente a carbapenemas;
• Enterobactérias resistentes às cefalosporinas de 3ª geração.

Patógenos de alta prioridade:

• Enterococcus faecium;
• S. aureus (MRSA, VISA e VRSA);
• Helicobacter pylori resistente a claritromicina;
• Campylobacter resistente a fluoroquinolona;
• Salmonella spp. resistente a fluoroquinolona;
• N. gonorrhoeae resistente a fluoroquinolona e às cefalosporinas de 3ª geração.

Patógenos de prioridade média:

• S. pneumoniae não susceptível à penicilina;
• H. infuenzae ampicilina resistente;
• Shigella spp. resistente a fluoroquinolonas.

Mais detalhes sobre as novidades em antibióticos podem ser encontrados na referência abaixo.

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Referências bibliográficas:

• Al-Tawfiq JA, Momattin H, Al-Ali AY, Eljaaly K, Tirupathi R, Haradwala MB, Areti S, Alhumaid S, Rabaan AA, Al Mutair A, Schlagenhauf P. Antibiotics in the pipeline: a literature review (2017-2020). Infection. 2021 Oct;4:1–12. doi: 10.1007/s15010-021-01709-3